DIAGNÓSTICO





CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS


Los niños con sindrome Pitt Hopkins no tienen siempre rasgos claramente distintivos. En ocasiones, sus alteraciones pasan desapercibidas durante los primeros meses/años de vida. Suelen tardar en adquirir los hitos del desarrollo, como mantener la posición de sentado, voltearse sobre sí mismos, gatear, andar… El lenguaje suele estar ausente en la mayoría de los pacientes, aunque existen afectaciones menores del habla. Usar el lenguaje de signos y la comunicación a través de imagen suele ser de gran ayuda, ya que los sindrome Pitt Hopkins suelen entender más cosas de las que son capaces de expresar.

Son niños muy alegres, que empatizan muy bien con la gente pero que pueden mostrar cambios espontáneos del estado de ánimo sin causa aparente. Suelen ser niños movidos.

Su cabeza suele ser algo más pequeña. La frente puede mostrar una posición posterior con respecto a las mejillas o mandíbulas. La base de la nariz es amplia. La boca es ancha con labios gruesos que, en su porción superior pueden dibujar una especie de “M” o “forma de arco de flechas”. Los dientes suelen estar separados.

El extremo de sus dedos suele ensancharse y las uñas suelen ser convexas. Bajo la superficie de los dedos se observa una especie de pequeña almohadilla (“fetal pads”)

Existe hipotonía, es decir, que su tono muscular es bajo; inicialmente, puede manifestarse con problemas en la succión; posteriormente, aquellos que alcanzan la deambulación pueden hacerlo de forma rígida y con cierta incoordinación. Realizar acciones intencionales puede resultar complicado porque tienen dificultades para planificarlas y, también, por su incoordinación. No es difícil verlos realizar movimientos de “aleteo” con ambos brazos para mostrar su estado de excitación.

Dos de las alteraciones más frecuentes en estos niños son la epilepsia y las alteraciones de la respiración. En lo referente al estatus convulsivo, se presenta en muchos de los niños con sindrome Pitt Hopkins y responde bien a los tratamientos habituales. Las alteraciones de la respiración son frecuentes y suelen aparecer entre los 5 y los 10 años de edad. Suelen alternar periodos iniciales de hiperventilación (respiraciones muy rápidas y seguidas) seguidas de un periodo de apnea (contener la respiración). El patrón puede ser repetitivo o presentarse cualquiera de las dos fases de forma independiente. Las fases de hiperventilación son tan marcadas que pueden acabar con distensión abdominal por paso de gran cantidad de aire al tubo digestivo.

El estreñimiento es un caballo de batalla habitual. Su origen no está claro. Una dieta rica en fibra y el uso de laxantes son las opciones más habitualmente empleadas.

Las personas con sindrome Pitt Hopkins pueden tener distintos rasgos en común pero, estos rasgos, serán menores que los que tengan con otros miembros de su familia. Por tanto, todas las características mencionadas existirán, en mayor o en ninguna medida, en función de cada individuo.



CONFIRMACIÓN GENÉTICA DEL DIAGNÓSTICO


Cuando existe un retraso del neurodesarrollo evidente, la primera prueba genética que se planteaba realizar solía ser un cariotipo para ver la constitución cromosómica de los individuos. El cariotipo es, a día de hoy, una determinación genética que podríamos considerar tosca para el diagnóstico de muchas patologías. Permite ver al microscopio alteraciones en el número de cromosomas, como sucede en el síndrome de Down, o cambios que afectan a grandes porciones de un cromosoma, pero obviará un gran número de patologías. En el caso del síndrome de Pitt-Hopkins podría aparecer una translocación aparentemente equilibrada afectando a la región 18q21.2, aunque no es la forma típica de descubrir el síndrome de Pitt Hopkins.

Hoy en día, la tendencia es empezar con la realización de un CGH-array, que detecta pérdidas y ganancias de material genético con mucha más resolución. Cuando no existe sospecha de una patología concreta, se debe considerar la prueba de primera línea para la detección de múltiples patologías, como, por ejemplo, aquellos casos de síndrome de Pitt-Hopkins causados por una deleción total o parcial del gen TCF4.

La aplicación clínica de las técnicas de secuenciación masiva se suele llevar a cabo mediante la realización de paneles en los que se busca la detección de diversos síndromes que cursen con algunas características clínicas comunes, como, por ejemplo, discapacidad intelectual. Cuando en este tipo de pruebas se incluyen las secuencias de las 18 regiones codificantes (exones) del TCF4 y sus regiones próximas, descubriremos el mayor número de pacientes afectos.

El desarrollo en el campo de la genética avanza a un ritmo trepidante, abriendo nuevas posibilidades diagnósticas e, incluso, terapéuticas a corto-medio plazo. En este sentido, la comunidad científica tiene depositadas muchas esperanzas en las técnicas de edición génica (CRISPR), desarrollada inicialmente por el profesor Francis Mójica de la Universidad de Alicante y, de la que se empiezan a publicar las primeras aplicaciones clínicas en China y EE.UU.



HERENCIA Y DIAGNÓSTICO PRENATAL


Como hemos comentado, la aparición del síndrome de Pitt-Hopkins suele deberse a una mutación de novo que afecta al gen TCF4. Esto significa que, habitualmente, no es algo que provenga de una alteración genética presente en ninguno de los dos progenitores y las posibilidades de que vuelva a producirse en un nuevo embarazo son muy bajas.

En cualquier caso, una vez detectada la mutación, ambos padres deben ser testados, fundamentalmente para detectar la presencia de mosaicismo, es decir, que los padres no tuvieran la alteración en la mayoría de sus células pero sí en una pequeña porción de las mismas. Este hallazgo es muy raro y, en cualquier caso, se estima que la posibilidad de recurrencia en una misma familia es menor del 1%.

En caso de planificar un nuevo embarazo, plantear un diagnóstico genético preimplantacional mediante técnicas de Fecundación in Vitro y es técnicamente posible pero conlleva una tasa de error mucho mayor que cuando la mutación está presente en los progenitores. Por tanto, y dado el bajo riesgo existente, no se considera un planteamiento eficiente. Una posible excepción serían los casos de mosaicismos paternos conocidos.

Si nos encontramos ante una nueva gestación, los padres pueden plantear un diagnóstico prenatal para comprobar que el bebé no es portador de la misma mutación del gen TCF4. Evidentemente, es imprescindible un diagnóstico genético previo que identifique la alteración concreta.

El diagnóstico prenatal se puede llevar a cabo mediante la realización de una biopsia corial o de una amniocentesis. Ambas técnicas son fiables y será importante conocer la experiencia de cada centro en cada una de ellas a la hora de decidirnos por una u otra técnica. La biopsia corial se puede plantear a partir de las 11 semanas de gestación y suele dar resultados más rápidos. La muestra se puede obtener vía vaginal o vía abdominal. La amniocentesis se suele realizar en semana 16 de gestación y se realiza mediante una aguja que extraerá el líquido amniótico. Ambos son procedimientos invasivos en los que debemos asumir un pequeño riesgo de aborto (inferior al 1% en la amniocentesis y en torno al 2% en la biopsia), pero que nos permiten obtener material fiable para un correcto genotipado. A día de hoy, las pruebas de detección de DNA fetal en sangre materna no permiten plantearnos un diagnóstico no invasivo en pacientes con hijos con síndrome de Pitt-Hopkins previo.

También debemos saber que si un individuo con síndrome de Pitt-Hopkins alcanza un nivel de desarrollo que le permita procrear, existe una probabilidad del 50% de que transmita su alteración. En estos casos, el planteamiento de un diagnóstico preimplantacional (FIV-DGP) sería una magnífica opción. Evidentemente, un diagnóstico prenatal también sería posible.

Los hermanos de los pacientes con síndrome de Pitt-Hopkins por afectación del gen TCF4 no presentan mayor riesgo de tener descendencia afecta. Teóricamente, no tienen riesgo de tener tampoco un mosaicismo.



EL GEN TCF4


El nombre del gen proviene de las siglas en inglés de Factor de Transcripción 4. Este gen guarda la información para una proteína que participa en la transcripción, es decir, en la actividad de muchos otros genes. El gen TCF4 está activo en todo tipo de tejidos, pero donde parece ser más acusada la pérdida funcional de una de las dos copias de este gen es en el desarrollo del sistema nervioso, y más concretamente sobre la capacidad de maduración de neuronas.

El gen se extiende a lo largo de más de 400.000 bases (letras del ADN) de las que solo una minoría es codificante (guarda la información para fabricar la proteína). El hecho de que ocupe un tramo tan extenso del cromosoma 18 probablemente explica por qué cerca de un tercio de todas la mutaciones conocidas de este gen son pérdidas que se pueden detectar en un array. Estas secuencias codificantes se pueden ensamblar de varias formas alternativas, por lo que existen numerosas variantes (isoformas) de la proteína TCF4.